גדילן מצוי ואונקולוגיה

מאמר מקצועי: גדילן מצוי (Sylibum marianum) – כיוונים טיפוליים בתחום האונקולוגיה

הגדילן המצוי הוא צמח מרפא הנמצא בשימוש מזה 2000 שנה. ברפואת הצמחים המסורתית והמודרנית נעשה בו שימוש בעיקר בהקשר של מחלות כבד ודרכי מרה.  בשנים האחרונות נחקר רבות הפוטנציאל הטיפולי של הצמח באוכלוסיות בוגרות ובילדים בהקשר של מחלת הסרטן, ובמקביל נעשה בו שימוש גובר והולך כחלק ממערך הטיפול הרחב בסוגי סרטן שונים.  The 17 Best Podcasts About Fitness, Training, and Healthy Eating – A Mom Tells Her Story injectable winstrol fitness elastic 7861
Evolution Life Fitness Gym and Seveso Wellness Club anavar dosage virgin active and 24ore business school together to build the future of sports fitness professions
מאמר זה סוקר את מנגנוני הפעולה המשוערים בהם הצמח פועל בהקשר של מחלת הסרטן, והיישומים הקליניים הפוטנציאליים של הצמח בתחום הטיפול האונקולוגי. 

רכיבים פעילים:

הגדילן מכיל תרכובת של שבעה סוגי פלבונו-ליגננים הנקראים 'סילימרין', ולהרכב זה מיוחסת מרבית הפעילות הרפואית של הצמח. האחוז הגבוה של הסילימרין נמצא  בפירות הגדילן (המכילים את הזרעים). למרבית רכיבי הסילימרין מבנה של פלבונו-ליגננים: האיזומרים סיליבין A וסיליבין B, סילידיאנין וסיליקריסטין. סיליבין A נחשב לרכיב האקטיבי-ביולוגי העיקרי בסילימרין (Voinovich et al, 2009), והוא אף נמכר כמיצוי בודד. 

מיצוי, זמינות ביולוגית, פורמטים ללקיחה

מאחר ופלבונו-ליגננים ברובם אינם מסיסים במים, תהליך המיצוי כולל הרחקת השומן מהזרעים ע"י שימוש בפטרוליום-אתר (באופן זה ריכוז הסילימרין גדל פי שניים), ומיצויים ב 95% אתיל-אלכוהול  (Wallace et al, 2003; Lawrence et al, 2000).

לסילימרין זמינות ביולוגית נמוכה, ורק כ-20-50% ממנו נספגים לאחר לקיחה פומית, כאשר מתוכם 80% מופרשים במרה והשארית עוברת לסירקולצייה האנטרו-הפטית (Voinovich et al, 2009). בבני אדם, שיא ריכוז התרופה בפלזמה מושג תוך 4-6 שעות. בגלל זמן מחצית החיים הקצר יחסית (6 שעות לערך), ההמלצה היא לחלק את המינון היומי לשלוש מנות (Schriber et al, 2008).

על פי רוב, הצמח נלקח בפורמט של טינקטורה או כתמצית יבשה סטנדרטית. בעקבות מחקר גרמני הוחל בייצור תמצית יבשה סטנדרטית המכילה 70-80% סילימרין הנקראת Legalon®  (בה השתמשו במחקרים קליניים רבים במערב) במינון לקיחה של עד 420 מ"ג ליום. בנוסף, קיים פורמט (Silipide®) המשפר פי עשר את זמינותה הביולוגית של התמצית, על ידי קשירת הסיליבין לפוספטידילכולין, ואף בו משתמשים במחקרים קליניים (Abenavoli et al, 2010; Lawrence et al, 2000). הזמינות הביולוגית של חליטות/מרתחים נמוכה בכ- 10% מהפורמטים הנ"ל (Lawrence et al, 2000).

יצוין כי קיימים הבדלים בפעילות הרפואית של הפלבונו-ליגננים השונים. למשל, לסילידיאנין ולסיליקריסטין יכולת נטרול רדיקליים חופשיים גבוהה יותר מאשר לסיליבין, ועובדה זו עלולה להשפיע על הפעילות הרפואית של המוצר הספציפי בו משתמשים (Kroll et al, 2007) . 

מנגנוני פעולה

מנגנוני הפעולה של הגדילן אינם מובנים במלואם. ממחקרים מעבדתיים עולה כי הסילימרין פועל בארבעה דרכים עיקריות: (א) כנוגד חמצון, כמנטרל רדיקלים חופשיים וכמווסת רמות גלותתיון תוך-תאי (ב) כמייצב ממברנות של הפטוציטים אשר מווסת את חדירותן ובכך מונע כניסת חומרים הפטו-טוקסיים (ג) כמקדם סינטזת RNA ריבוזומאלי ורגנרציה של הפטוציטים (ד) כמעכב טרנספורמציה של תאי סטלט למיופיברובלאסטים (תהליך הגורם לשקיעת סיבי קולגן וכפועל יוצא מוביל לשחמת כבד).

קרצינוגנזה הינו תהליך המערב מספר שלבים. הוא מופעל ע"י שינויים בביטוי של גורמי שעתוק וחלבונים המעורבים בשגשוג תאים, רגולציה של מחזור התא, התמיינות, אפופטוזיס, אנגיוגנזה, פלישה לרקמות בריאות, ושליחת גרורות.  לפיכך, רכיבים צמחיים בעלי יכולת פעולה כנגד אחד או יותר משלבי הקרצינוגנזה כאמור, יהוו פוטנציאל טיפולי אנטי-סרטני אידיאלי. 

ממחקרים פרה-קליניים רבים עולה כי לסילימרין ולסיליבין פעילות אנטי-סרטנית בה מעורבים המנגנונים הבאים:

(א) וויסות חוסר האיזון בין הישרדות התא לבין אפופטוזיס: במינונים נמוכים – הם משפיעים על בלימת מחזור תא G1 ו –G2-M. במינונים גבוהים – הם מקדמים אפופטוזיס בסוגי סרטן שונים.

(ב) יכולת בלימת סיגנלים של גורמי גידול אפידרמיים (EGFR). 

(ג) אפרגולציה של מעכבי CDK) cyclin-dependent kinase) – אנזימים המהווים מרכיבים מרכזיים בבקרת מחזור התא.

(ד) פעילות אנטי-דלקתית: עיכוב פקטור גרעיני NF-kB אשר מווסת גנים המעורבים בתגובה הדלקתית, הישרדות, התמיינות וצמיחת התא. הפקטור הגרעיני תורם גם לייצור אינטרלוקין 1 ו-6, גורם נמק גידול (TNF), למפוטוקסין, ואינטרפרון. בנוסף, הגדילן נמצא כמעכב COX-2. בכך יש לו פוטנציאל לעכב את מסלול הפרוסטגלנדינים הדלקתי אשר מעורב בתהליך ההבשלה הסרטני.

(ה) פעילות אנטי-אנגיוגנית – ע"י עיכוב יצירת קאפילרות במנגנונים שונים (כולל הפחתת הפרשת גורם גדילה אנדותלי ואסקולרי בתאי סרטן הפרוסטטה והשד)

(ו) פעילות נוגדת גרורות: האנזים מטריקס מטאלופרוטאינז (MMP) משחק תפקיד חשוב בתהליכי הפלישה ושליחת גרורות של גידולים סרטניים. סיליבינין הדגים דאון-רגולציה של MMP ואפ-רגולציה של מעכב MMP

(ז) פעילות אנטי-אוקסידנטית התורמת לשמירה על הומאוסטזיס של תגובות חמצון-חיזור: עלייה באנזימי SOD, קטלאז, גלותתיון פראוקידאז, גלותתיון-רדוקתאז, גלותתיון –S- טרנספראז, והפחתה ברמות של מלונדיאלדהיד (סמן של פרוקסידציה של ליפידים). באופן זה תומך הצמח בעמידות הכבד כנגד עקה חמצונית תלוית כימותרפיה (2007 Comelli et al). החוקרים הנ"ל אף הסיקו כי השימוש בסילימרין לפני, או מיד לאחרי נזק רעלני לכבד, יספק הגנה טובה יותר מאשר במקרי מחלות כבד כרוניות. 

יישומים פוטנציאליים בתחום האונקולוגיה

תמיכה בכבד ומניעת רעילות כבדית בעת מתן כימותרפיה  

סוגים שונים של כימותרפיה (כגון מתוטרקסאט, דאונורוביצין, דקטינומיצין, אוקסליפטין, גמציטאבין, דוסתקסל, אימטיניב, 6-מרצפוטופורין) עוברים מטאבוליזם כבדי ועלולים לגרום נזק להפטוציטים ועלייה ברמות אנזימי הכבד. ליקויים בתפקודי כבד הם אחד הגורמים להורדת מינוני כימותרפיה ואף לשבירת רצף הטיפול. כיום קיימים אמצעים טיפוליים מוגבלים בנזק כבדי תלוי כימותרפיה. בעיה זו מוכרת בתחום הטיפול בילדים הלוקים בלוקמיה לימפובלאסטית חריפה המטופלים במתוטרקסאט או 6-מרצפוטופורין, כאשר הטיפול הכימותרפי תכופות נקטע עקב נזק כבדי, בפרט בשלב התחזוקתי של הטיפול. במקרים אילו נמצא כי ירידה בשיעור של 10% בסך הטיפול התרופתי קשורה לסיכון גבוה של הישנות המחלה. זאת ועוד, במהלך מחלת הסרטן הכבד מתמודד עם עלייה בפעילות מטאבולית (כתוצאה משגשוג הגידול, מטיפול בתוצרי פירוק גידולים לאחר כימותרפיה והקרנות ועיבוד תרופות הניתנות לחולים).  מחקרים מצביעים על כך שהגדילן עשוי לתת מענה בכלל ההקשרים הנ"ל כצמח התומך בכבד.  

במחקר פיילוט קליני מבוקר וכפול-סמיות קפדני (Ladas et al 2010) שנערך בבי"ח אמריקאי, בו השתתפו 50 ילדים החולים בלוקמיה לימפובלאסטית חריפה עם נזק כבדי מדרגה II תלוי כימותרפיה, נמצא כי בקבוצת הגדילן (תמצית יבשה סטנדרטית: 5.1 מ"ג סיליבינין/ק"ג/יום) רמות אנזימי הכבד (ALT AST) ובילירובין טוטאל היו נמוכות באופן מובהק מאלו שבקבוצת הביקורת. כמו כן, מינוני הכימותרפיה קטנו ב 61% בקבוצת הגדילן לעומת 72% בקבוצת הביקורת. מחקרי in-vitro  שערכו החוקרים לא מצאו השפעה אנטגוניסטית של הגדילן על ווינקריסטין או L-אספראגינאז. לעומת זאת, נמצאה השפעה סינרגטית בין סיליבינין לתרופה ווינקריסטין (אך לא L-אספראגינאז). החוקרים הסיקו כי בילדים החולים בלוקמיה לימפובלאסטית אקוטית עם נזק כבדי תלוי כימותרפיה, הגדילן יעיל בהפחתת רעילות כבדית.

במחקר שלב III בגברים עם סרטן הערמונית, סילימרין (160/מ"ג/יום למשך עשרה ימים) במשולב עם איזופלבנואידים מסויה ונוגדי חמצון נוספים, גרם לעיכוב עלייה ברמות המרקר PSA, בעוד שבקבוצת הפלסבו נגרמה עלייה פי 2.6 ברמותיו ( 2005 Shroder et al).   

טיפול נלווה לכימותרפיה

ממחקרים פרה-קליניים עולה כי לגדילן פוטנציאל להגביר יעילות כימותרפיה. כך, סילימרין העלה את ריכוז התרופה דאונומיצין בתאים סרטניים, העצים את הפעילות התרפויטית של דוקסורוביצין ועיכב יציאת חומרים כימותרפיים מתאים סרטניים (Zhang & Morris, 2003).  בנוסף, סיליבינין העצים את ההשפעה נוגדת הגידולים של ציספלסטין (in vivo, in vitro) וכן קיצר את זמן ההחלמה לאחר לקיחת ציספלסטין במודלים של עכברים ( Giacomelli et al, 2002). בגידולי תאי נבט, לסיליבינין לא הייתה השפעה אנטגוניסטית על הפעילות האנטי-נאופלסטית של ציספלסטין או איפוספמיד. בנוסף, סיליבינין הגביר את הרגישות של תאי קרצינומה בערמונית לכימותרפיה ולאפופטוזיס  (תאים אילו גילו חסינות לכימותרפיה טרם השימוש בסיליבינין) (Dhanalakshmi et al 2002).   

טיפול נלווה להקרנות

ניסוי במודל של עכברים הדגים כי סילימרין, אשר נלקח כשעה לפני הקרנות, הפחית שינויים תלויי הקרנות שנצפו בכבד, בטחול ובמח העצם (Hakova et al 1993)  בנוסף, מחקר קליני (שאינו אקראי) הראה כי למשתתפים עם גרורות במוח אשר טופלו בהקרנות במשולב עם סילימרין וחומצות שומן מסוג אומגה 3 הייתה תוחלת חיים גבוהה יותר מאשר למשתתפים שטופלו בהקרנות בלבד (Gramaglia et al 1999). 

שיפור השפעותיו ארוכות הטווח של הטיפול האנטי-סרטני

לאור הטיפולים האנטי-סרטניים מאריכי החיים, במקרים רבים מטופלים (ילדים בפרט) מתמודדים עם תופעות לוואי מאוחרות ו/או תחלואה שאינה קשורה ישירות למחלת הסרטן.

מחלות לב וכלי דם – חולי סרטן נמצאים בסיכון יתר לפתח מחלות לב וכלי דם לאחר טיפול כימותרפי (בפרט לאחר טיפול המבוסס על אנתרציקלינים). תופעות הלוואי עשויות לכלול עלייה ברמות כולסטרול טוטאל, LDL, וטריגליצרידים ואף נזק לשריר הלב. למשל, לילדים חולי לוקמיה המטופלים ב- L-אספרגינאז ולחולי לימפומה עורית של תאי T המטופלים בבקסרוטן, יש סיכוי מוגבר לפתח רמות גבוהות של טריגליצרידים בדם (Halton et al 1998). כמו כן, מעכבי ארומטאז לטיפול בסרטן השד עלולים לגרום לעלייה ברמות כולסטרול .(Bundred et al 2005) 

ממחקרים מקדמיים עולה כי השימוש בגדילן/סיליבינין עשוי לשפר את תמונת שומני הדם:

מחקר במודל של חולדות הראה כי שמן זרעי גדילן הביא לירידה משמעותית במדדי כולסטרול טוטאל (80%) וטריגליצרידים (60%).

מחקר מבוקר, שנערך בהשתתפות 15 מטופלים אשר עברו כריתת כיס מרה, הדגים כי למטופלים אשר קיבלו תמצית יבשה של גדילן (450מ"ג/יום) למשך חודש, הייתה ירידה משמעותית בריכוז הכולסטרול במרה, לעומת קבוצת הביקורת. עובדה זו מצביעה על ירידה בסינתזת כולסטרול בכבד  (Nassuato et al 1991). 

במחקר 'תווית פתוחה' (Somogyi et al 1989) שנערך בהשתתפות 14 מטופלים עם פרופיל היפר-ליפידמי, תמצית גדילן יבשה (420 מ"ג/יום) שניתנה למשך שבעה חודשים הביאה לירידה בכולסטרול טוטאל ולעלייה בערכי ה- HDL. 

במחקר אקראי, כפול-סמיות ומבוקר פלסבו ניתן סיליבינין ( 135 מ"ג/יום בקומפלקס עם המולקולה האוליגוסכרידית ציקלודקסטרין) לחולי סוכרת שאינה תלוית אינסולין ולחולים במחלת כבד אלכוהולי. קבוצת הסיליבינין הדגימה ירידה מובהקת ברמות הטריגליצרידים לעומת קבוצת הפלסבו, אולם לא הודגמה ירידה ברמות הכולסטרול et al 2002) Lirussi). 

הגנה על הכליות –  בנוסף להיותו מגן תאי ורקמות כבד, לגדילן יכולת הגנה גם על הכליות, למרות ששימוש זה אינו מאוד נפוץ בפרקטיקה ההרבליבטית המסורתית. במחקר קליני מבוקר פלסבו (Dietzmann et al 2002), חולי נפרופתיה סוכרתית (שלב סופי) שקיבלו סילימרין הדגימו נרמול של תהליכי אימונו-רגולציה פגומים (ע"י תיקון חוסר בתיאולים, עלייה בשפעול של תאי T וירידה ברמות Tumor Necrosis Factor.  

גם בהקשר של הגנה מנזקי כימותרפיה, ניסויים פרה-קליניים במודלים של סרטן טסטיקולרי בחולדות, הדגימו מניעת נזק כלייתי תלוי ציספלטין ואיפוספאמיד (Bokemeyer et al 1996 ). סיליבינין אף מנע נזק תלוי ציספלסטין לגלומרולוס והטובולוס במודלים של חולדות, כפי שהראו מדדי הקראטינין, רמות אוריאה בדם והפיברונקטין. בנוסף, לסילימרין הייתה השפעה מגינה מובהקת על תפקודי הכליות, כשהוא ניתן לפני הקרנת קרני גאמא, כפי שבא לידי ביטוי ברמות אוריאה וקריאטינין בדם (Ramadan et al 2002).

סוכרת – חולים המבריאים מסרטן (בגיל הילדות בפרט) נמצאים בסיכון גבוה לפתח סוכרת (Neville et al, 2006). מחקרים קליניים בתחום סוכרת תלוית כבד אלכוהולי הראו כי הגדילן עשוי לשפר את התמונה הקלינית ע"י הפחתת רמות הגלוקוז בדם והתנגודת לאינסולין, וכפועל יוצא למנוע סיבוכים כגון נוירופתיה סוכרתית ורטינופתיה (Vellusi, 1997).  

במחקר קליני מבוקר שכלל 42 משתתפים עם כבד אלכוהולי וסוכרת סוג-II, הושוותה פעילותו של silybin--cyclodextrin 135/מ"ג/יום לזו של פלסבו. בתום המחקר רמות הגלוקוז והטריגליצרידים ירדו באופן משמעותי, וכן נצפתה מגמה של ירידה בערכי המוגלובין מסוכרר בקבוצת הסיליבין לעומת קבוצת הפלסבו (Lirussi et al 2002). במחקר מבוקר נוסף קיבלה קבוצת הטיפול (60 חולי סוכרת תלוית אלכוהול) 600 מ"ג/יום סילימרין למשך שישה חודשים. לאחר 4 חודשי טיפול נצפתה ירידה משמעותית ברמות הגלוקוז בדם בצום, ברמות הגלוקוז בשתן, ברמות ההמוגלובין המסוכרר, בדרישה היומית לאינסולין, ברמות האינסולין בצום, וברמות המלונדיאלדהייד (תוצר חמצון שומנים) – ביחס למדדים ההתחלתיים וביחס לקבוצת הביקורת (Velussi et al, 1993). 

דוגמאות לאפקט אנטי-סרטני במודלים של סרטן עור

חשיפה מוגברת לקרינת השמש הינה האטיולוגיה השכיחה ביותר של סרטן העור, הגורמת לפוטו-קרצינוגנזה ונזקים שונים בדנ"א של תאי העור (1996 Elmets & Mukhtar). בנוסף, עקה חמצונית המערבת ייצור רדיקלים חופשיים וסוגי חמצן ריאקטיביים וכן דלדול בנוגדי חמצון המנטרלים את הנ"ל, אף הם נמנים על הגורמים לנזק לדנ"א בתאי העור והתהוות גידולים ממאירים. לפיכך, ההשערה היא כי צמחי מרפא המסוגלים לספק הגנה מנזק לדנ"א בעקבות חשיפה לקרינה ו/או בעלי פעילות נוגדת חמצון חזקה, עשויים לתת מענה בהקשר של פוטו-קרצינוגנזה.    

במחקר במודל של עכברים (Katiar et al 1997) לגבי שלב האתחול של סרטן העור (נזקי קרינה) נמצא כי מתן סילימרין 14 יום לפני חשיפה לקרינת UVB הוריד את אחוז גידולי העור הסרטניים בקרב העכברים, וכן את מספר הגידולים שהתפתחו אצל כל עכבר, לעומת קבוצת הביקורת. מחקרים במודל של עכברים' אשר בדקו את השפעת הסילימרין בשלב ההבשלה של הגידול, מצאו כי לקיחת סילימרין לפני כל חשיפה לקרינה האריכה את תקופת החביון בשלושה שבועות לפני פרוץ הגידול הראשון, והפחיתה את שכיחות היווצרות הגידולים, מספרם וגודלם במשך תקופת הטיפול. מריחה חיצונית של משחה על בסיס סילימרין שבועיים לפני חשיפה לקרינת UVB (שגרמה לשלב האתחול) ושוב בשלב ההבשלה, עיכבה את תקופת החביון בתשעה שבועות והפחיתה בצורה משמעותית את שיעור שכיחות הגידולים ומספרם במשך תקופת הטיפול. בנוסף, נצפתה הפחתה משמעותית בהיווצרות כוויות ובצקות עוריות, ובמספר התאים שעברו אפופטוזיס לאחר הטיפול בקרינה (in-vivo). ההשפעות הנ"ל של הסילימרין מיוחסות לעיכוב סינתזת דנ"א, שגשוג והבשלה, וכן לגרימת אפופטוזיס בתאים סרטניים (Mallikarjuna et al, 2004).      

הבעייתיות התאורטית בשימוש בגדילן בתחום הטיפול האונקולוגי  

למרות הבסיס המחקרי הפרה-קליני המוצק, לפיו לסילימרין פוטנציאל במניעת תהליכים סרטניים כטיפול נלווה לטיפולים אונקולוגיים והפחתת רעילותם, מן הראוי לנקוט משנה זהירות בשימושו בטיפול הקרנתי, לאור פוטנציאל (תיאורטי) הגנתי על תאי הגידול עצמם. כמו כן, לסילימרין עשויות להיות אינטראקציות עם כימותרפיות שעוברות מטבוליזם ע"י אנזימי CYP בכבד. יש אף לשלול באופן חד משמעי את האפשרות התאורטית של העצמת תופעות הלוואי של טיפולים כימותרפיים (כגון נויטרופניה) העלולה לנבוע מפעילות סינרגטית עם כימותרפיות מסוימות. 

בנוסף, פעילותו הרפואית של הצמח בחידוש רקמות פגועות וכן הפוטנציאל הפיטואסטרוגני שלו, עשוי תאורטית, לקדם צמיחת גידולים סרטניים מסוימים. 

לסיכום

לגדילן (וספציפית לסילימרין ולסיליבינין) פוטנציאל רב כצמח מרפא בהקשר האונקולוגי, בפרט לאור מגוון יישומיו הקליניים, הפרופיל הבטיחותי הגבוה שלו, חוסר רעילותו לתאים בריאים והסלקטיביות שלו בעיכוב צמיחת תאים סרטניים. היעילות של הצמח לגבי סוגי סרטן שונים מערבת מנגנוני פעולה אשר ברובם פועלים במסלול של עיכוב תהליכי קרציוגנזה  ועל שלבים נוספים מתקדמים בתהליך הממאיר. מחקרים פרה-קליניים הראו שלסילימרין וסיליבינין השפעה סינרגטית עם סוגי כימותרפיה שונים בהקשר של עיכוב צמיחה ואפופטוזיס של תאי סרטן וכן הפחתת הרעילות כתוצאה מטיפולים אילו. דרושים מחקרים קליניים נוספים כדי לתמוך בממצאים הנ"ל, וכן בכדי להעריך את יעילותן הקלינית של תמציות שעברו סטנדריזציה של סילימרין וסיליבינין בטיפול בסוגי סרטן שונים.